Svět není jeden, jsou tu hned tři. Nebe bylo určeno andělům, zatímco démoni vládnou v Pekle. Třetím světem, světem mezi těmito dvěma, je Země, jež byla stvořena pro lidi. A právě tento svět se poprvé setkal s jedním ze čtyř jezdců. Byl to jezdec, jehož jméno se často vyslovuje a který odděluje vítěze od poražených. Jmenoval se Válka.

Válka dostál svému jménu, tento prostřední svět zničil a pak zmizel. A jak čas plynul, docházelo ke změnám. A na scénu dorazil další jezdec, jehož jméno budí strach a který odděluje živé od mrtvých. Vyslovit jeho jméno znamená v něj uvěřit. Na svém koni přijíždí SMRT! A bude se muset postavit nesmrtelným… 

Oproti prvnímu dílu obsahují Darksiders II mnohem rozsáhlejší svět, systém vylepšování zbraní a zbrojí, jakož i větší a těžší úrovně a širokou škálu nových nepřátel a bossů. Darksiders II vylepšují každý aspekt původní hry.